mRNA药物的挑战

▉ 前言

在在批准的mRNA防生素之中，加强肝蛋白质发送到和内吞质逃离现场已被验证是已成功的派送战略。然而，仍有一些各种因素，比如需要大幅度遏制mRNA的易位可靠性、增高肝细胞类似物性和患儿的依从性等。

▉ 高血压可靠性和转染

充分了解mRNA碳纳米管薄膜的肝蛋白质运输工具和影响因素，将有助于开发越来越理论上和越来越安全及的派送战略。然而，氮:磷酸基(N:P)比值、薄层和内层电荷及其与肝细胞质发送到可靠性的相互抑制作用等还未研究已成果仔细分析。对siRNA发送到的研究已成果表明，只有不到2%的LNPs-siRNA从内吞质逃离现场到肝细胞质。这表明，通过内吞质逃离现场途径提升易位可靠性仍有很大的空间。

LNP hEPO mRNA内吞质逃离现场（Nat Commun. 2019;10(1):4333.）

此外，尚不清楚从内吞质逃离现场的是裸mRNA还是LNPmRNA。据想法，在内吞质和溶酶质的酸性腔内(pH5-6)有利于阳离子骨骼肌与带负电荷的mRNA核酸，而不是特赦单纯的mRNA。

在在有报道称，内吞的LNP-mRNA被重新包装已成 肝细胞外囊泡 (EV) ，并从蛋白肝诱导。这种 “胞吐抑制作用”现象 为生产碳纳米管多种形式发送到mRNA指明了另一个一段距离：究竟可以通过 EV在肝细胞间通信 之中的生物学功能来促进肝细胞间转染？。▉ 肝细胞类似物

越来越特异性的APC类似物将通过两种方式提升转染可靠性，同时增加脱靶副抑制作用。一是功能性地将mRNA发送到给棒柱状柱状肝细胞，二是通过蛋白金属离子介导的内吞抑制作用促进摄取。值得注意的是，mRNA“类似物”是为了最大数量的mRNA碳纳米管薄膜类似物足够数量的棒柱状柱状肝细胞，而不是将大量碳纳米管薄膜类似物相同的棒柱状柱状肝细胞。

mRNA防生素新设计的一些给定（Current Opinion in Immunology 2020, 65:14–20）

为了加强APC的特定肝细胞摄取，并不需要一个适当的发送到途径是很重要的，如上所述。对于每种给毒药途径，优转化的参数也许会大致相同，包含骨骼肌组已成、薄膜大小、内层（净）电荷、选择性转化的程度，以及基于靶的组织位置的靶金属离子并不需要。

特定金属离子的内层修饰将通过蛋白介导的组态 ，导致越来越特异性和加速的摄取。例如，甘露糖基转化和PEG-骨骼肌已被广泛研究已成果用作多肽毒药物发送到，并也许用作类似物APC，因为棒柱状柱状肝细胞和巨噬肝细胞都携带糖蛋白。▉ PEG转化和过敏

选择性石墨烯也许触发防选择性防质的消除，在随后的给毒药之中导致加速血液移除(accelerated blood clearance，ABC)现象，及消除过敏。因此，报道的用作mRNA发送到的LNP用于PEG2000-骨骼肌很少最少1.5mol%。

选择性转化防生素也许会招致以前有高水平防选择性防质的人消除危及生命的过敏。据报道，用于mRNA防生素后会有轻微的过敏。旧金山疾病掌控和预防之中心(CDC)敦促对选择性（和多山梨醇醇）过敏的个质不要接种mRNA COVID-19防生素，其他患儿应在注射后进行15-30分钟推论。因此， 没有防原性的选择性制已成品 ，也许是研究已成果的下一步，如HPMA。另一个尚未反问的疑虑是，PEG危机究竟可以通过 去PEG转化战略 来优转化，比如PEG在宿主肝蛋白质被硫化去除。

在派送SDK方面，肝诱导的抑制碳纳米管微囊泡（Nano-EV）(30-150nm，也称为外泌质)已已成为一种新的发送到多种形式，具备显著压倒性，包含生物一致性、非免疫原性、的组织定位等。质外用DC肝细胞包装mRNA（疟原虫），以借助于对肝细胞防肿瘤的粗略掌控。有趣的是，这种加载过程可以消除mRNA微囊泡，也许用作saRNA的派送，然而，对放大生产覆盖面构已成了下一场。

▉ 患儿依从性

需要进行研究已成果来摆脱与ID、SC和IM给毒药之外的注射部位反应（肿胀和白斑），这也许是由可电离已化学成分招致的。

此外，根据mRNA的稳定性，新设计之中的 短时间特赦技术 ，将口服从两次口服增加到单次注射是非常理想的。 非鼻外给毒药和呼吸子系统mRNA防生素 在优转化患儿依从性方面，与非肠外给毒药相比，具备突出的压倒性，也许为对防肠胃感染疾病给予一个有吸引力的并不需要。通过充分的新设计，通过摆脱黏膜屏障，以及肝细胞屏障，在呼吸子系统之中唤起强大的免疫

迫切需要了解并最终得出结论派送子系统的大面积和子系统运输工具和吸收动力学，这些动力学可以大幅度与下游的毒药理和免疫反应融为一质。这种定量子系统毒药理学分析方法建立联系了新设计、患儿条件和放射治疗结果之间的联系，确保了安全及性和有利于地提升。

▉ 总结

mRNA防生素虽然展现出其区别于传统防生素的压倒性，但是也实际上一些下一场。比如如何提升内吞质逃离现场，越来越高类似物APC肝细胞，甚至PEG转化招致的致命过敏等，都是大幅度发展所需要消除的疑虑。

概述：1.Maugeri M, Nawaz M, Papadimitriou A, Angerfors A, Camponeschi A, Na M, et al. Linkage between endosomal escape of LNP-mRNA and loading into EVs for transport to other cells. Nat Commun. 2019;10(1):4333.2.Banerji A, Wickner PG, Saff R, Stone CA Jr, Robinson LB, Long AA, et al. mRNA vaccines to prevent COVID-19 disease and reported allergic reactions: current evidence and suggested approach. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;S2213-2198(20): 31411–2.3.Zimei Wu & Tonglei Li，Nanoparticle-Mediated Cytoplasmic Delivery of Messenger RNA4.Vaccines: Challenges and Future Perspectives，Pharm Res 5.Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, Lee A, Woods A, Yuzhakov O, et al. Optimization of lipid nanoparticles for intramuscular administration of mRNA vaccines. Mol Ther Nucleic Acids. 2019;15: 1–11.

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